东汉统治时期，与西汉相似，西北地区仍是朝廷非常重视的军事地区。这一地区稳定与否，关系着整个东汉的统治安危，以及能否与西方地区和国家保持交流。 为维持西北地界的局势，汉廷一方面派出以窦固、窦宪为代表的军队，用武力征伐匈奴势力；另一方面派出以班超为代表的使者，与西域各国进行和平和战争交流。
首先是武力征讨。但此种政策并非一开始就是这样。东汉初年，因长期内战，无暇对外，王朝对匈奴的南掠和袭扰被迫实行防御战略。建武六年，汉光武帝刘秀曾 遣使匈奴，赠送金帛，以通旧好，但仍未能制止对方南掠。统一全国后，东汉为避免边境冲突，罢省定襄郡（治今山西右玉南），徙民于西河（治今山西离石）；徙 雁门（治今山西朔县东南）、代（治今山西阳高）、上谷（治今河北怀来东南）等郡吏民6万余口于居庸、常山以东。这样，匈奴左部就得以转居塞内。建武二十 年，匈奴一度进至上党、扶风、天水等郡，成为东汉王朝严重的威胁。
随即，匈奴人遇到连年旱蝗灾，赤地数千里，人畜死耗很大。其东面的 乌桓乘机进击，迫使它北徙。接着，匈奴贵族中又发生争夺统治权的内讧。建武二十四年，匈奴日逐王比被南边八部拥立为南单于，他袭用祖父呼韩邪单于的称号， 率部众到五原塞，请求内附，得到东汉允许。此后匈奴分裂为南北两部。建武二十六年，南单于入居云中，不久又转驻西河郡的美稷，分屯部众于边境各郡，助汉戍 守。东汉王朝常以财物、粮食、布帛、牛羊等赠之，供给费每年达一亿钱以上。南匈奴同东汉和平相处，边境安宁，原来内徙的边郡居民也多陆续回归本地。和帝初 年，南匈奴领有3.4千户，23万多口，包括军队5万人。南匈奴人逐步转向定居和农耕生活，并逐渐向东向南迁徙。北匈奴离汉边较远，他们控制着西域，常侵 扰河西和北方郡县，掳掠南匈奴人和汉人。东汉王朝为避免这种侵扰，答应与北匈奴“合市”，一些南匈奴贵族因此对东汉发生怀疑。他们同北匈奴贵族暗中联络， 准备共同反对汉廷。东汉为隔绝南北匈奴的交通，设置度辽将军，统度辽营，屯兵于五原曼柏（今内蒙古达拉特旗东南）。章帝时，北匈奴贵族驱牛马到武威与汉人 “合市”，得到郡县的隆重款待和东汉王朝的馈赠。继而，北匈奴受到北面丁零、东面鲜卑、东南面南匈奴的夹攻，又受到西域许多国家反击，势力薄弱，部众离 散，大批向东汉投降。
明帝时，为保障河西四郡安全，东汉王朝开始对匈奴实施战略反击。永平十五年（公元72）12月，明帝命耿秉为驸 马，屯凉州酒泉郡，积极部署对北匈奴的进攻。翌年2月，汉军分四路，分别出平城塞（今山西大同东北）、高阙塞（今内蒙古狼山中部计兰山口）、居延塞（今内 蒙古额济纳旗东）、酒泉塞（今属甘肃，郡治禄福）。前三路均无功而还，但窦固军由酒泉出塞至天山（今新疆境内），击败北匈奴呼衍王，斩首千余级，追至蒲类 海（今新疆巴里坤湖），留吏士屯伊吾卢城（今新疆哈密西北四堡）；并以班超为假司马出使西域，招降诸国。十七年11月，窦固与耿秉1.4万骑出玉门关（今 甘肃敦煌西北小方盘城）进军西域，在蒲类海击败白山部后，转军进击依附北匈奴之车师（一作姑师，都交河城，今新疆吐鲁番西北），车师王降。东汉置西域都护 及戊己校尉、宜禾都尉屯田，逐渐恢复了对西域的控制。
为彻底解决北患，东汉政府又继续对北匈奴出兵，经过稽洛山之战和金微山之战两 役，其势力被彻底摧垮。首先是稽洛山之战。和帝永元元年（公元89），东汉政府派窦宪（？—公元92，字伯度，扶风平陵即今陕西咸阳西北人，东汉开国功臣 窦融曾孙，章帝窦皇后、和帝窦太后胞兄，征讨匈奴立有赫赫战功，但因外戚专政、骄纵擅权，一度任大司马、大将军，后为和帝诛族，而他于永元四年被迫自 杀）、耿秉等率骑士8000人，会同南匈奴骑兵及羌、胡兵3万人，分3路深入漠北进攻北匈奴。三路大军会师涿邪山后，窦宪又命阎盤、耿夔、耿谭等领精骑万 余进击稽洛山（今蒙古国西南），向北单于发动猛攻，大破其军。北单于逃走，窦宪挥军追击，直至私渠比鞮海（今蒙古国乌布苏泊），斩杀名王以下1.3万人， 获牲畜百万余头，北匈奴81部共20万人投降。窦宪、耿秉一直北进到燕然山（今蒙古国杭爱山），出塞3000余里，登山刻石作铭勒功而还。这一仗，北单于 元气大伤，其衰落已成无可避免之势。一年后，南单于上书请求再击北匈奴。于是，中郎将耿谭遣部将监护南匈奴左右部骑兵8000人，出鸡鹿塞，抵涿邪山，留 下辎重，兵分两路袭击北单于，两路军队乘夜围攻之。北单于大惊，急率精兵千余人迎战。激战中，北单于负伤落马，仅领轻骑数十人逃走，所部8000人被歼， 数千人被俘。北匈奴势力更加衰弱。次年，窦宪决定彻底消灭北匈奴，遂派右校尉耿夔、司马任尚、赵博等率兵出居延塞，远袭金微山（今新疆阿尔泰山），大破北 单于军，斩阏氏、名王以下5000余人。北单于领数骑逃脱，西入康居。此次汉军出塞5000余里，是行程最远的一次。此次战役后，北匈奴一部无奈向西远 徙，远离中华大版图，甚至据说遁到了欧洲大陆，是今天匈牙利等国人民的一支重要祖先；而余部溃散，混入汉族和其他少数民族。东面的鲜卑人逐渐西移，占据了 北匈奴的故地。
与武力相同时，窦固为抵抗匈奴，想采用汉武帝之法，派人联络西域各国以共同对付匈奴。他赏识班超（公元32—公元 102，字仲升，扶风安陵即今陕西咸阳东北人，著名史学家班彪次子、班固弟、班昭兄。父卒，家贫，为官府钞书以养母。初任兰台令史，后投笔从戎，公元73 年从窦固出击匈奴，任假司马，旋奉命率吏士36人赴西域，立下丰功伟绩，成为一代名将。他在西域活动半辈子，机智勇敢，坚毅不拔，使西域各国各地摆脱了匈 奴的奴役，“丝绸之路”亦得以恢复畅通）的才干，派班超担任使者去西域。下面这个大家都熟悉的故事，就是班超初到西域的遭遇。他的勇敢与机智，赢得了西域 各国的赞赏，也赢得了他们对汉王朝的支持。
最初，班超带着36名随从人员先到了鄯善（今新疆若羌）。鄯善原归附匈奴，因匈奴逼他们纳 税进贡，勒索财物，鄯善王很不满意。但是这几十年来，汉朝顾不到西域，他只好勉强听从匈奴命令。这次见汉家天子派使者来，他就挺殷勤地招待了他们，有结交 友好之意。可几天后，班超发现鄯善王对待他们的态度忽然冷淡起来，起了疑心，同随从人员说：“你们看得出来吗？鄯善王对咱们跟前几天很不一样，我猜想一定 是匈奴的使者到了这儿。”话虽这样说，毕竟只是一种猜想。刚巧鄯善王的仆人送酒食来，班超装做早就知道的样子问道：“匈奴的使者已经来了几天？住在什么地 方？”鄯善王和匈奴使者打交道，本来是瞒着班超的。那个仆人给班超一吓，以为他已知晓此事，只好老实地回答说：“来了3天了，他们住的地方离这儿30里 地。”班超当即把那个仆人扣留起来，立刻召集36名随从，对他们说：“大家跟我一起来到西域，无非是想立功报国。现在匈奴使者才到几天，鄯善王的态度就变 了。要是他把我们都抓起来送给匈奴人，我们的尸骨也不能回乡了。你们看怎么办？”大家都说：“现在情况危急，死活全凭你啦！”班超说：“大丈夫不进老虎 巢，怎能掏得到小老虎（即成语‘不入虎穴，焉得虎子’的典故）？现在只有一个办法，就是趁着黑夜赶去匈奴的帐篷周围，一面放火一面进攻。他们不知道咱们究 竟有多少人马，一定着慌。只要杀了匈奴的使者，事情就好办了。”大家都说：“好，就这样拼一拼吧！”到了半夜，班超便领着这36个壮士去偷袭匈奴帐篷。那 天晚上，正赶着刮大风，北风呼啸，甚是寒冷。班超吩咐其中10人拿着鼓躲在匈奴帐篷后面，20人埋伏在帐篷前面，自己则跟其余6人顺风放火。火一燃烧起 来，10人同时擂鼓呐喊，其余20人便大喊大叫地杀进帐篷。匈奴人从梦里惊醒，以为被大军包围，到处乱窜。班超打头冲进帐篷，其余人也跟着他冲杀进去，杀 了匈奴使者及其随从，并把其所有帐篷都烧了。当班超他们回到自己营房里时，天刚发白。班超请鄯善王过来。鄯善王一看到匈奴使者已被班超杀了，于是再无其他 办法，倒也铁定了心思，就对他表示愿意服从汉朝命令。于是，鄯善的问题很好地解决了。
不久，班超又西至于阗（今新疆和田），迫使于阗 王杀匈奴使者，归服汉朝。次年入疏勒（今新疆喀什噶尔），废黜亲附匈奴的疏勒王。永平十八年，匈奴胁迫车师叛汉，又指使焉耆（今属新疆）攻击东汉西域都 护，班超率部坚守。章帝曾召他回国，而他仍一直留驻西北，镇守边陲。班超在西域的日子并不是一帆风顺，其间充满了风险，跌宕曲折，危机重重。他在西域经营 长达30余年，先后经过降伏莎车之战（公元78—公元87年）、逼退月氏之战（公元90—公元91年）、平定焉耆之战（公元94年）。通过这一系列战争， 以及他的不懈努力，西域50余国全部归附东汉。不久他担任西域都护，驻守龟兹，永元九年还曾遣甘英出使大秦。和帝为表彰其功勋，封他为定远侯。永元十四 年，和帝批准班超回朝，任射声校尉。同年死于洛阳，终年71岁。