西晋惠帝永兴元年(公元301年)三月，广陵度支陈敏以少胜多，大败所谓“汉朝”相国张昌的党羽石冰。陈敏得胜后，自以为智勇双全，举世无敌，便产生了割据江东的想法。
他的父亲指着他骂道：“让我们陈家满门抄斩的，一定是你这个逆子!”
不久，他父亲病故，陈敏因为丧事离职。守丧期满，担任司空的东海王司马越起用陈敏为右将军，前锋都督。司马越兵败后，陈敏奉命收兵东归。恰好吴王常侍甘卓弃官来到历阳，他主动和甘卓结为儿女亲家，并让甘卓假称皇太弟的命令，任命他为扬州刺史。
陈敏占据历阳后，公开反叛朝廷。他派弟弟陈恢率兵向南攻打江州，陈斌占领东部各郡。扬州刺史刘机、丹阳太守王旷都弃城逃跑。陈敏占据了江东地区，任命江东名士顾荣为右将军，贺循为丹阳内史，周圮为安丰太守，想以此收买人心。
可是贺循装疯逃跑，周圮也称病不到任。陈敏觉得这些名士难以驾御，终究不能为己所用，就想把他们全部杀掉。顾荣劝陈敏说：“中原一带历经骚乱，国家难以重新振兴。江南虽遭石冰破坏，但百姓还能生存，财用也还丰足，仍不失为英雄用武之地。将军要成就当年孙权的伟业，怎么能做丧失人心的事呢?”陈敏觉得顾荣言之有理，便没有大开杀戒。
他让部下推举自己为都督江东诸军事，又自封为楚公、大司马。然后，他声称接到迎接皇帝的诏令，率领军队从长江进入沔水、汉水流域。太宰司马顒任命张光为顺阳太守，让他率领五千步兵和骑兵开赴荆州讨伐陈敏。陈敏让陈恢担任荆州刺史，率兵前去抵御。双方多次交战，未分胜负。
西晋怀帝永嘉元年(公元307年)二月，陈敏割据江东已近三载。由于他处理政事随心所欲，赏罚不明，属下官员都和他离心离德。加上他的子弟凶横残暴，当地人对陈氏一族恨之入骨。
征东大将军刘犟率领朝廷大军再次讨伐陈敏。他让庐江内史华谭给顾荣送去密信，劝他珍惜自己的名节，弃暗投明。顾荣早已后悔投靠陈敏，接到华谭的信羞愧难当。他马上派人和刘犟约定：里应外合，除掉陈敏。
陈敏得知朝廷大军到来，派他的弟弟陈昶和历阳太守陈宏带兵前去迎敌。陈敏的弟弟陈处看出顾荣等人怀有异心，便劝陈敏立刻除掉他们。陈敏因为没有证据，不同意这么做。陈昶的队伍还未出发，陈昶就被司马钱广杀害。钱广夺取陈昶的兵权，把军队带到朱雀桥南。陈敏急忙派甘卓率精兵去攻打钱广。
顾荣找到甘卓说；“陈敏才能平庸，政令反复无常，他的事业决无成功的可能。我们何必陪他受诛呢?”
甘卓一听，托病接回女儿，然后断绝交通，把船收回南岸，倒戈攻打陈敏。陈敏亲自率领一万人马攻打甘卓。甘卓让将士们隔水齐声高喊：“赶快投降吧，不要再为陈敏卖命了!”陈敏的部下踌躇不前。
这时，顾荣摇着白羽扇从甘卓的队伍里走出来，陈敏的部下看到顾荣也已背叛陈敏，便都四散逃去。陈敏拦截不住，只好单人独骑向北逃窜。逃到江乘，被甘卓的部下抓获。陈敏在建业被杀，并被灭族。